O continuum do Alzheimer: da detecção precoce ao tratamento baseado em biomarcadores

Introdução

O Alzheimer deixou de ser compreendido apenas como uma síndrome clínica diagnosticada quando os sintomas de memória já estão evidentes.

Hoje, a doença é vista como um continuum biológico e temporal, no qual alterações cerebrais silenciosas podem surgir décadas antes dos sinais clínicos .

Essa mudança de paradigma foi possível graças ao avanço nos biomarcadores – exames de líquor, neuroimagem e, mais recentemente, testes sanguíneos – que permitem identificar a doença em fases pré-clínicas.

O sistema AT(N): um novo olhar sobre o continuum

O AT(N), proposto em 2016 e adotado em 2018 pela NIA-AA, é uma classificação baseada em biomarcadores que organiza a doença em três eixos principais :

• A (Amyloid): deposição de beta-amiloide;

• T (Tau): patologia tau fosforilada;

• N (Neurodegeneração): lesão neuronal e perda sináptica.

Esse sistema permite categorizar indivíduos independentemente dos sintomas, definindo se estão ou não no continuum do Alzheimer.

Por exemplo:

• A+T–N– → indica alteração amiloide inicial (patologia pré-clínica).

• A+T+N– → Alzheimer em fase inicial, ainda sem neurodegeneração acentuada.

• A+T+N+ → estágio avançado, já com neurodegeneração e sintomas clínicos.

A evolução para o ATX(N)

Com os avanços recentes, o modelo foi expandido para o ATX(N), em que o “X” inclui novos biomarcadores de processos adicionais ligados à doença :

• Neuroinflamação e disfunção imune (ex.: TREM2, YKL40).

• Disfunção sináptica (ex.: neurogranin, SNAP25).

• Alterações vasculares e da barreira hematoencefálica (ex.: sPDGFRβ).

Esse modelo mais amplo reforça a ideia de que o Alzheimer não é apenas uma doença de proteína mal dobrada, mas uma rede complexa de interações moleculares.

Importância do continuum para avaliação clínica

Detecção precoce: pacientes podem ser identificados em estágios pré-sintomáticos, quando intervenções têm maior chance de eficácia.

Diagnóstico diferencial: o uso de biomarcadores ajuda a diferenciar Alzheimer de outras demências (p. ex., demência frontotemporal, doença de corpos de Lewy).

Prognóstico: perfis como A+T+N+ estão associados a declínio mais rápido, enquanto A+T–N– pode permanecer estável por anos.

Neuropsicologia: mesmo antes da demência, já se observam perfis cognitivos sutis – como déficits em memória episódica e fluência verbal – que se correlacionam com o status AT(N).

Implicações para pesquisa e tratamento

Ensaios clínicos: o AT(N) já é utilizado para selecionar participantes com maior probabilidade de responder a terapias anti-amiloide ou anti-tau.

Medicina de precisão: no futuro, a indicação terapêutica poderá ser guiada pelo perfil biológico. Ex.: A+T–N– → indicado para prevenção; A+T+ → terapias anti-tau.

Biomarcadores sanguíneos: a possibilidade de usar exames de sangue para classificar pacientes no continuum (como p-tau217, NfL) promete ampliar o acesso ao diagnóstico em larga escala .

Desafios atuais

Apesar do avanço, ainda existem barreiras:

• Padronização de cut-offs para definir positivo/negativo em cada biomarcador.

• Acessibilidade: PET e líquor ainda são caros e pouco disponíveis

• Interpretação clínica: o AT(N) não substitui o olhar clínico, mas complementa.

Conclusão

O conceito de continuum do Alzheimer marca uma revolução: da visão sintomática para uma abordagem biológica, progressiva e mensurável. Essa mudança impacta diretamente a avaliação neuropsicológica, o diagnóstico precoce, a previsão de risco e o desenvolvimento de tratamentos modificadores da doença.

Em breve, a integração entre biomarcadores de fácil acesso (sangue), neuroimagem avançada e avaliações cognitivas refinadas permitirá uma medicina de precisão em demências.

Referências

• HAMPEL, H. et al. Developing the ATX(N) classification for use across the Alzheimer disease continuum. Nature Reviews Neurology, 2021. DOI: 10.1038/s41582-021-00520-w .

• JACK, C. R. Jr. et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia, v. 14, p. 535–562, 2018.

• JACK, C. R. Jr. et al. A/T/N: An unbiased descriptive classification scheme for Alzheimer disease biomarkers. Neurology, v. 87, p. 539–547, 2016.

• MATTSSON, N. et al. Plasma neurofilament light and Alzheimer’s disease: Association with neurodegeneration. JAMA Neurology, v. 74, n. 5, p. 557–566, 2017.

• PALMQVIST, S. et al. Discriminative accuracy of plasma phospho-tau217 for Alzheimer disease vs other neurodegenerative disorders. JAMA, v. 324, p. 772–781, 2020.